體重控制是治療肥胖與相關代謝疾病的核心策略，然而大多數病患在成功減重後仍容易體重回升，形成俗稱的「溜溜球效應」。本篇於2024年11月刊登於《Nature》的研究，首度結合單核RNA定序與多組學表觀遺傳技術，深入分析人類與小鼠脂肪組織在體重顯著下降後，是否仍保留肥胖期的轉錄與表觀遺傳痕跡。結果顯示，不論在細胞功能、基因表現或染色質狀態，脂肪細胞皆會長期保留來自肥胖時期的記憶，且此「肥胖記憶」會在重新接觸高脂環境時快速誘發發炎與代謝異常基因的表現，可能解釋肥胖復發的分子基礎，對未來減重策略與肥胖治療具有重要啟示。
研究設計
本研究設計分為兩大部分：
- 人類資料分析：收集接受胃繞道手術（RYGB）或袖狀胃切除術後的肥胖病人，於手術前（T0）與兩年後（T1）進行皮下與腹膜脂肪組織（scAT與omAT）活檢，與健康體重個體作比較。透過單核RNA定序（snRNA-seq）與基因表現分析，判斷是否有肥胖記憶的轉錄現象保留。
- 小鼠模型驗證：餵食小鼠高脂飲食12或25週後改餵正常飼料，以建立短期與長期肥胖後減重模型。進一步結合轉譯組（TRAP-seq）、染色質可及性（ATAC-seq）與表觀遺傳標記（CUT&Tag：H3K27ac、H3K4me3、H3K27me3等），分析脂肪細胞表觀遺傳記憶在不同狀態的動態變化。
研究結果
- 人類脂肪組織的轉錄記憶：
- 減重後（T1）脂肪組織中的脂肪細胞、前驅細胞（APCs）與內皮細胞，仍保留與肥胖期（T0）相同的基因表現異常。
- 例如IGF1、LPIN1、DUSP1等調控脂肪代謝的基因在減重後仍持續低表現；而GLUL、GPX3等抗氧化基因亦未恢復。
- Gene Set Enrichment Analysis（GSEA）顯示，減重後脂肪細胞中與代謝功能相關路徑持續下調，纖維化與細胞凋亡路徑則持續上調。
- 小鼠模型的表觀遺傳記憶驗證：
- 減重後小鼠（HC與HHC）儘管體重與血糖改善，其脂肪組織的基因表現與表觀遺傳標記（如H3K27ac、H3K4me1）仍顯著偏離健康對照組。
- 脂肪細胞保留上千個promoter與enhancer的表觀遺傳標記改變，其中包括關鍵代謝基因如Acacb、Cyp2e1、Gpam等表現下降，發炎與細胞間質重塑相關基因如Tyrobp、Icam1、Ctss則表現上升。
- 多模態組學整合分析（MOFA）進一步證實，H3K27ac與H3K4me1是導致組間差異的主要因素，顯示活化與潛勢增強子記憶扮演關鍵角色。
- 功能表現與「再肥胖」實驗驗證：
- 減重後的小鼠若再次餵食高脂飲食，其脂肪細胞在4週內快速出現發炎反應與基因異常表現，體重回升明顯快於對照組。
- 再肥胖（yo-yo）的小鼠，其脂肪組織顯示更大程度的轉錄失調與代謝紊亂，且這些現象多可用減重後保留的表觀遺傳標記解釋。
- 實驗亦發現這些脂肪細胞在胰島素刺激下的葡萄糖與脂肪酸吸收異常，表現出被「預先啟動」的發炎與代謝反應傾向。
討論
- 肥胖記憶的細胞機轉：
- 表觀遺傳標記的保留可能是由脂肪細胞的非分裂性與長壽命性質導致。
- 常見的修飾如H3K4me3（活化啟動子）、H3K27ac（活化增強子）與H3K27me3（抑制性修飾）在減重後未恢復至正常水準，是造成功能持續異常的主因。
- 臨床與公共衛生意涵：
- 過去的研究有發現，食慾相關的賀爾蒙改變可以解釋在減重後一年容易復胖的原因。而這篇研究則是從脂肪細胞的角度出發，解釋了為何僅靠飲食減重後容易復胖。
- 減重藥物如semaglutide、tirzepatide雖然能顯著減重，但其是否能抹除這類表觀遺傳記憶，仍有待研究。
- 目前臨床上，大多數體重管理仍集中於短期減重與行為建議，對於「減重後維持期」缺乏表觀遺傳層次的介入策略。
結論
本研究提出「肥胖記憶」的新概念，說明即便體重減輕、血糖改善，脂肪細胞內仍會長期保留來自肥胖時期的表觀遺傳改變，並在再次暴露於高脂飲食時引發不利的代謝反應。這些記憶不易靠單純生活型態改變移除，顯示我們在設計減重策略時，應關注「減重後的記憶修復」，而不只是「減多少」。未來若能整合表觀遺傳工具，有機會大幅提升減重長期成效與代謝疾病的逆轉潛力。