胰島β細胞功能衰退是第二型糖尿病（T2D）惡化的核心機轉。臨床上常見的降糖藥物作用機轉各異，對胰島細胞不同面向的影響仍不明確。2025年發表於《Diabetes Care》的GRADE試驗次級分析，以數學模型解析不同藥物對胰島β細胞功能變項的影響。研究發現，儘管初期各藥物皆能改善胰島功能，五年後皆呈現衰退趨勢，且各項功能參數下降與血糖惡化高度相關。其中，liraglutide對總分泌量、葡萄糖敏感性及增效作用有最佳改善效果，而glargine則最能提升早期分泌能力。此結果為個別化用藥與未來針對β細胞功能的精準治療提供重要依據。
研究設計
本研究為GRADE試驗之次級分析，納入4,712名僅使用metformin之T2D成人，隨機分派接受下列藥物：胰島素glargine、glimepiride、GLP-1受體促效劑liraglutide或DPP-4抑制劑sitagliptin。平均追蹤5年，定期進行口服葡萄糖耐受試驗（OGTT），以建構胰島功能模型參數，包括：
- 總胰島素分泌率（tISR）
- 標準化分泌速率（ISR@8mM glucose）
- 葡萄糖敏感性（glucose sensitivity）
- 速率敏感性（rate sensitivity，反映早期分泌）
- 增效因子比值（potentiation factor ratio, PFR）
主要觀察終點為HbA1c >7.5%，使用Cox比例風險模型與CART模型分析參數與血糖惡化的關聯性。
研究結果
- 各治療組初期改善效果不同：
- Liraglutide：於第一年在所有參數中表現最佳，特別是ISR、葡萄糖敏感性與PFR，至第5年仍高於基線。
- Sitagliptin：提升葡萄糖敏感性與速率敏感性，但總分泌量較小。
- Glimepiride：僅短暫提升ISR與速率敏感性，葡萄糖敏感性無明顯改善。
- Glargine：主要提升速率敏感性，但對總分泌與葡萄糖敏感性影響有限。
- 功能參數於第3至第5年皆呈下降趨勢：
- Liraglutide儘管第1年改善幅度最大，但第3年後下降速度也最快，然而整體仍優於其他藥物。
- Glimepiride於第5年tISR與敏感性已低於基線。
- 功能參數與血糖控制失敗風險密切相關：
- 所有模型參數（除tISR）皆與HbA1c >7.5%風險呈負相關，表示功能愈差，愈易血糖失控。
- CART分析顯示，最強預測因子為葡萄糖敏感性與年齡，其次為PFR與HOMA-IR。
- 治療組間並無交互作用：
- 各參數與血糖控制之關聯性不因治療類別而改變，表示β細胞功能為主要驅動因子。
討論
這個研究顯示出幾個觀察到的現象：
- GLP-1RA（如liraglutide）可提升葡萄糖敏感性與PFR，顯示其可改善整體胰島細胞分泌反應。
- DPP-4抑制劑（如sitagliptin）提升速率敏感性，表示其對早期分泌有正向影響。
- Sulfonylurea（如glimepiride）效果短暫，主因其非葡萄糖依賴性分泌特性。
- 基礎胰島素（如glargine）改善速率敏感性，可能因空腹血糖降低後第一相（First Phase）反應恢復。
在過往的研究資料顯示使用一段時間的藥物後，胰島素功能的持續退化，血糖上升，需要加上新藥物才能下降血糖。其中SU類藥物，譬如這次研究中的glimepiride，被認為相較於其他藥物，會更容易提早退化。
實務上，我們很難要求病人定期做OGTT檢查來評估胰島素功能。並且將胰島素功能用總胰島素分泌率，標準化分泌速率，葡萄糖敏感性，速度敏感性，增效因子比值等不同面向評估，更精確了解各種血糖藥在使用上對於胰島素功能的立即以及長期的影響。
在治療第二型糖尿病病人上，目前我們可以用幾個面向來決定Metformin後的二線用藥：以美國糖尿病學會的治療指引，是以器官角度的保護出來，來決定二線用藥；前幾天部落格發表的用常規臨床資料預測糖尿病用藥最佳選擇 則是以一年後如何達到較佳的血糖控制角度出來；另外，DeFronzo教授則是提出以一次多種藥物，長期維持胰島素功能的建議用藥。而台灣健保則是以財務考量來審核二線用藥。這篇研究則是觀察二線用藥與長期胰島素功能的變化，這也可以是作為二線用藥的思考點。
這個研究有它的限制，在研究時未納入TZD類藥物（研究開始進行時有心血管安全疑慮），較新的GLP1類藥物包括Semaglutide和Tirzepatide尚未上市，SGLT2抑制劑當時也剛上市或是尚未上市。這導致用藥上與現今的藥物有些差距。
結論
不同降糖藥物對第二型糖尿病患者胰島β細胞功能具有顯著差異影響。GLP-1RA表現最優，DPP-4i則具早期反應優勢，SU與基礎胰島素效果有限。所有功能參數皆可預測血糖惡化風險，未來臨床應以β細胞功能為導向，推動個別化用藥與早期介入策略。