部分的GLP1受體促效劑在這幾年的心血管研究報告中，證明對於已罹患心血管疾病或是心血管疾病高風險的糖尿病患，不會引起心血管疾病，甚至具有改善心血管疾病風險的好處。但是GLP1受體促效劑因為化學結構關係，需要皮下注射，病患的接受度相對較低。這幾年諾和諾德公司將原本一週一次皮下注射的Semaglutide做成口服劑型，目前正在進行第三期研究。在最近一份的口服Semaglutide心血管研究報告，同步在美國糖尿病學會年會以及著名醫學期刊新英格蘭醫學期刊發表的結果顯示，針對已罹患心血管疾病或是具有心血管疾病高風險的糖尿病患者，口服Semaglutide使用15.9個月以上，不會增加心血管疾病風險。
研究設計
PIONEER(Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment)是口服Semaglutide上市前的第三期研究，針對口服Semaglutide做相關的分析。在PIONEER-6的研究中，針對口服Semaglutide做心血管安全分析。
PIONEER-6研究在21個國家，214個醫療機構進行。挑選病患為罹患第二型糖尿病，同時具有以下條件之一：50歲以上同時具有已知的心血管疾病或是慢性腎病變；或是60歲以上同時有心血管疾病風險因子。這些患者以1:1方式隨機雙盲分派到使用口服Semaglutide以及安慰劑組。在口服Semaglutide組別，每日服用14mg的Semaglutide。而每個參與者皆以在地的標準糖尿病照護進行，可調整其他血糖藥物以及血壓血脂等相關心血管疾病藥物來達到最佳的照護。
主要預後(Primary outcome)為進入實驗後發生第一次心血管事件，包括心血管死亡，非死亡性心肌梗塞以及非死亡性腦中風。研究結果以介入組不輸於(non-inferior)安慰劑組來做分析。
研究結果
總共有3,183名患者進入隨機分派，平均年齡66歲，其中84.7%是有心血管疾病或是慢性腎病變。在平均進行15.9個月後達到研究設計。
在主要預後部分，使用口服Semaglutide組相較於安慰劑組的整理心血管事件下降21%(HR: 0.79, 95% CI: 0.57-1.11, p<0.001 for non-inferior, p=0.17 for superior)，心血管死亡事件下降51%(HR: 0.49, 95% CI: 0.27-0.92)，非死亡心肌梗塞增加18%(HR: 1.18, 95% CI: 0.73-1.90)，非死亡腦中風減少26%(HR:0.74, 95% CI: 0.35-1.57)。
在控糖效果部分，使用口服Semaglutide相較於安慰劑組下降更多的醣化血色素(-1.0% vs -0.3%)，以及更多的體重(-4.2kg vs -0.8kg)。收縮壓，低密度膽固醇以及三酸甘油脂也都有所下降。
討論
這是第一個口服GLP1受體促效劑的心血管安全報告，與過去的皮下注射GLP1受體促效劑一樣，在心血管事件與安慰劑相比是安全不會增加心血管風險，但是並沒有額外降低心血管事件的好處。
相較於過去幾個GLP1受體促效劑的心血管研究，PIONEER-6的研究時間是最短，個案量最少。在研究發生心血管事件總數最少的研究。但是在整體心血管事件發生率以及風險下降上，PIONEER-6的研究很類似SUSTAIN-6(皮下注射Semaglutide)研究。各個GLP1受體促效劑的心血管研究整理結果如下表格（左右滑動可看到詳細資料）：
|
LEADER |
SUSTAIN-6 |
PIONEER-6 |
HARMONY |
REWIND |
EXSCEL |
ELIXA |
|
|
GLP-1 based |
GLP-1 based |
GLP-1 based |
GLP-1 based |
GLP-1 based |
Exendin-4 based |
Exendin-4 based |
|
|
Drug |
Liraglutide |
Semaglutide |
口服Semaglutide |
Albiglutide |
Dulaglutide |
Exenatide |
Lixisenatide |
|
Patients |
81.3%CVD |
83% CVD 17% |
84.7% ASCVD or CKD, 15.3% High CV risk |
100% CVD |
31.5% CVD |
73% CVD 27% No CVD |
100% ACS |
|
Number |
9,340 |
3,297 |
3,183 |
9,463 |
9,901 |
14,752 |
6,068 |
|
Tx Duration |
3.84 yrs |
2.1 yrs |
1.3 yrs |
1.6 yrs |
5.4 yrs |
3.2 yrs |
2.1 yrs |
|
CV death |
0.78 |
0.98 |
0.49 |
0.93 |
0.91 |
0.88 |
0.98 |
|
MI |
0.88 |
0.74 |
1.18 |
0.75 |
0.96 |
0.97 |
1.03 |
|
Stroke |
0.89 |
0.61 |
0.74 |
0.86 |
0.76 |
0.85 |
1.12 |
|
3P MACE |
0.87 |
0.74 |
0.79 |
0.78 |
0.88 |
0.91 |
1.02 |
|
Hosp. for HF |
0.87 |
1.11 |
0.86 |
0.85 |
0.93 |
0.94 |
0.97 |
|
Weight reduction |
-2.3kg |
-2.9~-4.3kg |
-3.4% |
-0.83kg |
-1.46kg |
-1.27kg |
-0.7kg |
|
HbA1C |
-0.40% |
-0.7~1.0% |
-0.7% |
-0.52% |
-0.61% |
-0.53% |
-0.27% |
在皮下注射Semaglutide的SUSTAIN-6研究中發現眼底病變的風險大增，當時推測可能是接受皮下注射Semaglutide組別有較多患者有較嚴重的眼底病變問題以及在治療過程中醣化血色素下降過快導致眼底病變風險增加。在這次PIONEER-6中排除掉了正在治療中的眼底病變患者。也因此在安全性報告中並未觀察到此風險增加。
GLP1受體促效劑與SGLT2抑制劑在這幾年有非常多正向的研究發現。在SGLT2抑制劑部分，在下降心血管事件風險外，觀察到有降低腎病變風險以及預防心衰竭住院的好處。而GLP1受體促效劑則在下降心血管事件風險外，有較多減重的效果的好處，以及與體重相關的疾病的改善。然而，GLP1受體促效劑需要皮下注射，導致病患的接受度相對較低。口服型的GLP1受體促效劑，被預期可以大幅增加病患的接受度。因此，口服的GLP1受體促效劑有可能改變糖尿病用藥的市場。
目前一週一次的皮下Semaglutide已經在美國上市，但是在台灣上市的時間尚未確定，目前聽到的消息是還得等好幾年才會上市。而口服劑型的Semaglutide目前完成一系列第三期藥物試驗，在美國上市時間尚未確定。
結論
口服Semaglutide，針對已罹患心血管疾病或是具有心血管疾病高風險的糖尿病患者，在使用15.9個月以上，不會增加心血管疾病風險。
相關連結
- Liraglutide降低糖尿病患者心血管疾病風險
- Semaglutide降低糖尿病患者心血管風險
- Albiglutide能降低糖尿病患者心血管事件風險
- Dulaglutide降低糖尿病患者的心血管風險